Il Trapianto

A che cosa serve il trapianto di Cellule Staminali Empoietiche (CSE)?

Per trapianto di cellule staminali emopoietiche (CSE) si intende una procedura complessa impiegata prevalentemente, ma non solo, per curare leucemie e linfomi. Le cellule staminali si possono ottenere non soltanto dal midollo, ma anche dal sangue periferico dopo opportuna preparazione o dal sangue di cordone ombelicale. Le indicazioni al trapianto di CSE comprendono le leucemie acute, le leucemie croniche, le forme di insufficienza midollare, le talassemie, i linfomi di Hodgkin, i linfomi non Hodgkin, il mieloma, altre malattie mieloproliferative croniche, alcuni tumori solidi (in particolare il tumore della mammella), numerose malattie genetiche e, di recente indicazione, anche alcune malattie autoimmuni.

In che cosa consiste l’operazione del trapianto?

Per la maggior parte delle persone il termine “trapianto” evoca l’immagine di lettini operatori e ferri chirurgici. In realtà per il paziente la procedura si svolge in due fasi distinte: trattamento chemioterapico e/o radioterapico, con lo scopo di distruggere tutte le cellule midollari del paziente stesso (in primo luogo, ovviamente, anche quelle malate); somministrazione, mediante trasfusione, del midollo osseo prelevato dal donatore. Le cellule staminali emopoietiche (CSE) presenti nel midollo osseo donato riescono a trovare da sole la strada per raggiungere la collocazione che compete loro per “iniziare a lavorare”. In un periodo variabile tra una e due settimane dopo il trapianto, si incominciano a vedere i primi risultati, con la comparsa, nella circolazione sanguigna, di alcuni globuli bianchi con le caratteristiche nuove del donatore, e successivamente anche delle altre cellule del sangue (globuli rossi e piastrine).

Il trapiando di CSE può essere allogenico o autologo. Quali sono le differenze?

Il trapianto può essere fatto con cellule staminali prelevate da un familiare (trapianto allogenico da familiare), da un non consanguineo (trapianto allogenico da volontario non apparentato) o dal paziente stesso (trapianto autologo). Il trapianto autologo è ormai entrato nella pratica clinica corrente per il trattamento di molte malattie ematologiche e non. Il trapianto autologo (o autotrapianto) consiste nella reinfusione al paziente del proprio midollo prelevato in un momento favorevole della malattia (per esempio, dopo una remissione clinica in corso di leucemia) e conservato congelato, in genere in azoto liquido (a meno 196 °C). Chiaramente, nel trapianto autologo non esistono problemi immunologici, quindi non interviene né il pericolo di rigetto o non attecchimento (peraltro, assai raro anche nel trapianto allogenico se si rispettano i criteri di compatibilità), né la temibile “malattia del trapianto contro l’ospite” o GvHD, molto più frequente.

Quanti trapianti di CSE sono stati eseguiti fino ad oggi?

Nel 1973 sono stati eseguiti in Europa 16 trapianti di CSE (tutti da midollo osseo), nel 1983 sono stati 1.353, nel 1993 7.737 e nel 1999 17.800, dei quali 5.733 allogenici e 12.067 autologhi. Questo dato indica lo straordinario successo del trapianto di CSE e le grandi potenzialità di questa procedura. Il trapianto viene offerto oggi a un numero sempre crescente di pazienti. Si sono ampliati il tipo di donatori (familiari e non), la sorgente di CSE (da midollo, dal sangue periferico, dal sangue di cordone ombelicale), il tipo di CSE (emopoietiche ma anche CS totipotenti ipoteticamente in grado di curare altre malattie, per esempio neurologiche) e le indicazioni. In tutto il mondo, nel solo anno 2002 sono stati effettuati 5.877 trapianti da non consanguineo.

Il Trapianto autologo: le novita’ più importanti

1. La mobilitazione delle cellule staminali.

La cosiddetta “mobilitazione delle cellule staminali” dal midollo al sangue periferico è una delle novità degli ultimi anni. Dopo chemioterapia ad alte dosi, e dopo il periodo di aplasia midollare indotto da questo trattamento (per aplasia si intende una pressoché totale scomparsa degli elementi cellulari del sangue), nella fase di recupero della produzione del sangue, le cellule staminali emopoietiche (CSE) migrano dalla loro sede naturale (il midollo) e compaiono in numero considerevole nel sangue periferico, dove di norma sono molto scarsamente rappresentate. Se il paziente viene trattato con fattori di crescita emopoietici tale fenomeno viene amplificato. È possibile sfruttare questo fenomeno, detto di mobilizzazione (dal midollo al sangue circolante) per raccogliere CSE mediante separatore cellulare. Questa tecnica si è rapidamente espansa: nel 1991 il 15% dei trapianti autologhi era da sangue periferico, nel 1994 questa percentuale era del 72%, oggi rappresenta la quasi totalità.

2. Il trapianto di cellule staminali periferiche nei linfomi.

I linfomi non Hodgkin rappresentano una delle indicazioni più frequenti: in Europa 3.029 trapianti nel 1999, e 3629 nel 2000. Risultati incoraggianti si sono ottenuti anche nei linfomi aggressivi, o ad alta malignità.

3. Il trapianto nelle malattie autoimmuni e in particolare nella sclerosi multipla.

È iniziato un programma collaborativo fra ematologi trapiantatori e immunologi specialisti in malattie autoimmuni. L’EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) ha costituito un gruppo di lavoro apposito.

4. Il trapianto nei tumori della mammella.

Questo settore ha avuto un grande impulso a partire dalla fine anni ’90 arrivando a 2.232 interventi in Europa nel 1998; nel 2000 i trapianti per carcinoma della mammella sono invece stati 762, non perché siano diminuite le pazienti, ma a causa di uno studio che avrebbe dimostrato risultati analoghi fra trapianto e terapia convenzionale. È da evidenziare che la ricerca clinica si compie per piccoli passi, sempre confrontando quello che viene considerato convenzionale con una terapia potenzialmente migliore.

Il Trapianto allogenico: le novita’ più importanti

1. La irradiazione corporea: dosi alte, dosi medie, dosi piccole.

La irradiazione totale corporea (TBI) è stata da sempre impiegata a dosi elevate per eliminare la malattia leucemica dal midollo osseo, distruggendo sia le CSE sane sia quelle leucemiche (perché pure le cellule leucemiche derivano da una CSE, anche se malata). Una irradiazione totale comporta effetti letali se non è seguita da un trapianto di CSE sane: recentemente è stata introdotta una TBI a dosi ridotte.

2. L’effetto trapianto verso leucemia.

È ormai accettato e accertato che la guarigione dalla leucemia si compie non solo per la chemio-radioterapia, alla quale il paziente viene sottoposto prima del trapianto, ma anche per un effetto biologico denominato Graft versus Leukemia (GvL), cioè per azione delle cellule trapiantate contro la leucemia, esercitato dal midollo trapiantato sulle cellule leucemiche del paziente. La GvL si accompagna purtroppo alla malattia trapianto contro ospite (GvHD, Graft versus Host Disease), che può presentarsi in forme più o meno gravi: non si è ancora riusciti a disgiungere le due reazioni in modo soddisfacente.

3. L’impiego con sempre maggiore successo di donatori non consanguinei selezionati tramite i Registri Internazionali.

Il Registro Nazionale Donatori (IBMDR), collegato con un network mondiale detto BMDW (Bone Marrow Donors World Wide) ha sede a Genova all’Ospedale Galliera. Il Registro ha svolto dal 1989, anno di costituzione, un ruolo cruciale nella selezione dei donatori italiani e stranieri per pazienti di tutto il mondo. La probabilità per un paziente italiano di trovare un donatore idoneo è passata dal 10% nel 1992 al 40% nel 1995 ed è in continua crescita. Questo grazie anche al lavoro di ADMO, che in questi ultimi 10 anni ha dato grande impulso a tale attività.

4. Una selezione diversa dei donatori.

È importante caratterizzare le incompatibilità: si tratta di classificare le diversità genetiche fra donatore e ricevente non consanguinei, non solo in base al numero (quantità) ma anche al tipo (qualità) di eventuali differenze. Alcuni studi dimostrerebbero che esistono incompatibilità con diverso peso sull’esito del trapianto. Se le conclusioni di questi lavori verranno confermate, potrebbero portare a una modifica sostanziale dei metodi di identificazione dei donatori.

5. Primi successi con i donatori familiari non compatibili. Il 60-70% dei pazienti non trova all’interno della famiglia il donatore idoneo. Da qui la necessità di ricorrere a donatori volontari. Comunque, soltanto la metà dei pazienti trova, tra non consanguinei, il donatore compatibile in tempi utili con il decorso della malattia. Ecco allora la necessità di allargare la scelta dei potenziali donatori anche ai familiari parzialmente incompatibili. Si stanno ottenendo risultati molto incoraggianti in questo campo.

6. Impiego di cellule diverse da quelle staminali emopoietiche. È stata attivata da poco più di un anno una collaborazione con un laboratorio americano di biotecnologia per l’utilizzo di cellule staminali mesenchimali nel trapianto di midollo osseo allogenico. Le cellule staminali mesenchimali si differenziano in cellule del tessuto osseo (osteoblasti), cartilagineo, muscolare, adiposo, tendini e cellule stromali. Le cellule stromali costituiscono il microambiente in cui vivono le cellule staminali emopoietiche. I primi dati sono estremamente incoraggianti sia in termini di recupero ematologico, sia di reazioni di rigetto (praticamente assenti). Se questi primi dati verranno confermati sarebbe un altro importante passo in avanti sia per i trapianti compatibili, sia per quelli parzialmente incompatibili.

7. L’aumento dei limiti di età.

Il rischio trapianto è stato ridotto in modo considerevole con il passare degli anni. Oggi è consentito proporre il trapianto a pazienti al di sopra dei 45 anni, età che fino a poco tempo fa veniva considerata come limite superiore. Di conseguenza si assiste oggi a un significativo aumento del numero di pazienti che possono beneficiare della procedura, anche perché, in molti tumori del sangue, l’età media di insorgenza è oltre i 60 anni.